Интерфероны – это особые цитокиновые белки, основная цель которых – обеспечивать антивирусную защиту клетки. Впервые об интерферонах стали говорить более 60 лет назад, когда англичанин А. Айзек и швейцарец Дж. Линдеман в 1957 году впервые открыли явление «вирусной интерференции». Суть открытия заключалась в следующем: лабораторные мыши, зараженные одним видом вируса, не заражались при заражении другим вирусом. Ученые отметили, что один вирус, находящийся в организме в данное время, как бы «не пускает» другой вирус, который пытается совершить вирусную атаку. В ходе исследований были выделены белки, которые авторы, по названию открытого ими феномена, так и назвали – интерфероны [1].
В 1961 году английский вирусолог Дж. Тиррел, прославившийся тем, что открыл коронавирусы, первым в мире применил на себе и своих сотрудниках интраназальный препарат с белком-интерфероном: он предварительно закапывал этот препарат в нос, а затем принудительно заразил себя и других вирусом Коксаки. Каково же было его удивление – ни сам исследователь, ни его сотрудники даже не почувствовали присутствие этого вируса [2].
Уже через 5 лет после этого замечательного открытия интерферон был включен ВОЗ в список лекарственных средств, а по международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона, был присвоен код L03AB05 [3].
За прошедшие годы в научном мире интерес к интерфероновой тематике никогда не ослабевал – с 1957 года по настоящее время в мире было опубликовано более 200 тыс. научных работ. Но настоящий всплеск интереса к интерферону, своего рода «интерфероновый ренессанс», наблюдается с конца 2019 года, когда на планету обрушился новый штамм коронавируса SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19. В 2020 году было по теме интерферона было опубликовано 5834 научных статьи, а за 11 месяцев 2021 года – 5008 работы [4].
Важно отметить, что интерфероновая система (а такой термин давно используется в научных кругах) возникла много сотен миллионов лет назад, когда у первых позвоночных формировалась иммунная система. Однако отличие системы интерферона от иммунной системы состоит в том, что последняя имеет специализированные клетки и органы. Интерфероновая система не имеет этих компонентов, белки-интерфероны присутствуют практически в каждой клетке, и их основная цель состоит в распознавании и элиминации чужеродных нуклеиновых кислот - носителей генетической информации [5].
Иными словами, интерфероны стоят на защите нашей видовой идентичности, они не позволяют вирусам внедрять свои РНК или ДНК в генетический аппарат клетки.
На сегодняшний день интерфероновые белки (ИФН) представлены 3 типами: ИФН I типа (α -альфа, β-бета, ω-омега), ИФН II типа (γ-гамма), ИФН III типа (λ-лямбда), при этом если ИФН-α кодируется 24 (!) генами, то ИФН-β – только одним геном, и все они локализуются в 9-й хромосоме человека. Ген, который кодирует ИФН-γ, расположен в 12-й хромосоме. Следует отметить, что именно интерфероны I типа - α, β и ω являются первой линией противовирусной защиты организма [6,7].
Интерфероны по своей химической природе – полипептиды, состоящие из 166 аминокислот. Специфическим рецептором для них является CD118, который присутствует на мембранах многих клеток человеческого организма: когда ИФН соединяется с этим рецептором, образуется белковый комплекс ИФН-α + CD118, который погружается внутрь клетки, после чего CD118 освобождается от белка-интерферона и возвращается на поверхность клеточной мембраны [8].
Основными продуцентами белков-интерферонов являются эпителиальные клетки, фибробласты и многие иммуноциты – клетки иммунной системы: макрофаги, дендритные клетки, Т и В-лимфоциты. До недавнего времени основным «поставщиком» белка-интерферона для лекарственных препаратов служили лейкоциты. Кроме того, известно, что клетки лимфоидных органов – селезенки, миндалин, а также костного мозга могут синтезировать интерферон не хуже, чем вышеперечисленные структуры [9,10].
Механизм противовирусного действия интерферона изучен досконально. Интерферон не действует на вирус прямо, основной мишенью ИФН является остановка процесса трансляции вирусных РНК на рибосомах инфицированной клетки. Иными словами, ИФН прерывает репродукцию (размножение) вируса. Интерферон увеличивает продукцию протеинкиназы, которая фосфорилирует один из факторов инициации трансляции и ингибирует синтез белка. Под влиянием интерферона накапливается фермент олигоаденилатсинтетаза, приводящая к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты – она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной информационной РНК (иРНК), в том числе и матричную РНК (мРНК), которая обеспечивает репликацию вируса в клетке. Таким образом, под влиянием интерферона блокируется синтез вирусных макромолекул. В целом, каскад сложных молекулярно-биологических реакций приводит к тому, что интерферон, индуцируя синтез вторичных сигнальных белков-мессенджеров, может воздействовать практически на любой этап вирусной репликации внутри клетки: а) транскрипцию (считывание генетического кода); б) трансляцию (передача кодовой информации от иРНК); в) синтез новых вирусных нуклеокапсидов; г) выход вирионов за пределы клеточной мембраны в межклеточное пространство. Важно отметить, что через систему сигнальных белковых молекул интерферон дает интактным, т. е. неинфицированным клеткам команду на увеличение синтеза эндогенного (собственного) интерферона. Более того, за счет влияния на экспрессию главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 классов (MHC I-II), интерферон обладает и иммуномоделирующим действием: он активизирует NK-клетки («нормальные киллеры») Т-клеточного иммунного ответа, стимулирует фагоцитарную функцию макрофагов и улучшает степень распознавания инфицированных клеток цитотоксическими лимфоцитами (CTL) [11-13].
Однако, у интерфероновой системы есть свои «белые пятна». Еще в 90-х годах прошлого века отечественные ученые доказали, что у разных возрастных групп пациентов сам белок-интерферон имеет определенные отличия: в период новорожденности в крови у детей циркулирует так называемый «ранний» ИФН. По своим химико-физическим свойствам он не обладает выраженными противовирусными свойствами. Такой «ранний» ИНФ наблюдается до 3-х летнего возраста – вот почему дети в этой возрастной группе так часто болеют ОРВИ. По мере взросления, состав химической молекулы интерферона меняется, он приобретает выраженные противовирусные свойства, однако у лиц старше 60 лет концентрация этого «хорошего» ИНФ снижается, поэтому пациенты в этом возрасте также входят в группу риска по вирусным инфекциям, поскольку интерфероновая система не функционирует должным образом [14].
В процессе биологической эволюции многие вирусы научились обходить интерфероновую систему и ингибировать (угнетать) синтез эндогенного интерферона. Так, например, вирус гриппа использует для этой цели белок NS-1, а коронавирус SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19, применяет сложный механизм из белков группы ORF и подавляет экспрессию интерферон-стимулирующих генов (ISG) - MX2, ISG15,IRF7, BST2, IFITM2 и ADAR [15-19].
И самое важное: если человек здоров, свободного интерферона в плазме крови нет или он находится в очень низкой концентрации – ≤ 4 МЕ/мл. Синтез интерферона увеличивается примерно через 30 минут после начала вирусной атаки, а в периферической крови повышенная концентрация ИФН определяется спустя 2-8 часов. Депо свободного интерферона в крови нет [20].
Итак, подводя итоги сказанного, можно констатировать, что интерфероновая система, призванная защищать организм от вирусов, далека от совершенства. Изменение физико-химических свойств молекулы интерферона у новорожденных и детей раннего возраста, снижение продуцирующей активности интерфероновой системы у пожилых, способность вирусов угнетать выработку собственного интерферона, отсутствие необходимой концентрации интерферона в крови у здорового человека приводит нас к осознанию необходимости применения интерфероновых лекарственных препаратов, особенно в периоды активизации сезонных ОРВИ и пандемии, как сейчас, для целей активной профилактики, а в случае заражения – и лечения вирусных заболеваний.
Препараты интерферона делятся на 2 группы: индукторы интерферона (т. е. средства, стимулирующие синтез собственного, эндогенного интерферона) и препараты рекомбинантного интерферона (содержащие в своем составе сам белок-интерферон, получаемый генно-инженерным путем).
Таким образом, по существующим научным представлениям, применение интерфероновых препаратов для лечения и профилактики сезонных ОРВИ, гриппа и COVID-19 с точки зрения этиологии и патогенеза вирусных инфекций оправдано. Тому есть масса доказательств, которые опубликованы в многочисленных научных работах отечественных и иностранных авторов.
Как работают эти препараты, в чем их отличие друг от друга, мы расскажем в наших следующих публикациях.
ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. By A. Isaacs and J. Lindenmann, 1957 // J Interferon Res, 1987 Oct;7(5):429-38. doi: 10.1089/jir.1987.7.429.
2. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005.
3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
4. Электронный ресурс https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/interferon.
5. Вавиленкова Ю.А. Современные представления о системе интерферона //Вестник Смоленской государственной медицинской академии,2012, №2, С.74—82.
6. Hokland M. E. Biological role of Interferon system // Acta pathol. Microbial. Immunol. Scand. 1999. — Suppl. 186. — V.93. — P. 29—35.
7. Шабалина Н. В., Малиновская В. В. Интерфероновая система человека: биологическая роль и взаимосвязь с иммунной системой // Рос. вестн. перинат. и педиатрии. — 1995. — № 5. — С. 29—35.
8. Караулов А.В., Калюжин О.В. Цитокины: биологическое действие и клиническое применение // Успехи клинической иммунологии и аллергологии // под ред. А.В. Караулова. Т. 1. М.: РАЕН, 2000. С. 193—205.
9. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. // Монография — М.: Медицина, 1996. — 240 с.
10. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств).// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
11. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Теоретические и прикладные аспекты системы интерферонов: к 60-летию открытия интерферонов // Вопросы вирусологии. 2018; 63(1): 10-18. doi: http://dx.doi.org/10.18821/0507-4088 -2018-63-1-10-18.
12. Bedsaul J.R., Zaritsky L.A., Zoon K.C. Type I interferon-mediated induction of antiviral genes and proteins fails to protect cells from the cytopathic effects of sendai virus infection. //J. Interferon Cytokine Res. 2016; 36(11): 652—65.
13. Marsili G., Perrotti E., Remoli A.L., Acchioni Ch., Sgarbanti M.,Battistini A. IFN Regulatory Factors and Antiviral Innate Immunity: How Viruses Can Get Better.// J. Interferon Cytokine Res. 2016; 36(7):414—32.
14. Малиновская В.В. Онтогенез системы интерферона и принципы применения интерферона в практической педиатрической практике // Современные аспекты применения интерферонов и других иммунномодуляторов. — М., 1990. — С. 70—71.
15. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции. // Инфекция и иммунитет. 2020, Том 10, № 2; https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440.
16. Kikkert M. Innate Immune Evasion by Human Respiratory RNA Viruses. //J Innate Immun. 2020;12(1):4-20. doi: 10.1159/000503030.
17. Vanderheiden A. et al. // Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // bioRxiv 2020.05.19.105437; doi: 10.1101/2020.05.19.105437.
18. Konno Y. et al. // SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. //bioRxiv, May 12, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.11.088179.
19. Dominguez Andres A. et al. // SARS-CoV-2 ORF9c Is a Membrane-Associated Protein that Suppresses Antiviral Responses in Cells. // bioRxiv 2020.08.18.256776 doi: 10.1101/2020.08.18.256776.
20. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. Vol.2. № 3. P. 374—386.
21. Интерфероногены: перспективы клинического применения, под ред. М.Г. Романцова, М.: НТФФ Полисан, 1998 стр. 12.
Реклама
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "ФЕРОН"
ИНН 7704322416
125424, ГОРОД МОСКВА, ВОЛОКОЛАМСКОЕ ШОССЕ, ДОМ 73, ЭТ 6 П 1 К 46 ОФ 602, ОГРН: 1027739647220